Planejamento de novos derivados da tacrina e vortioxetina contendo selênio com potencial terapêutico para a doença de Alzheimer e o Transtorno Depressivo maior
Resumo
A Doença de Alzheimer (DA) e o Transtorno Depressivo Maior (TDM) constituem sérios desafios tanto na clínica quanto na sociedade, devido à sua crescente incidência, ao impacto negativo na qualidade de vida e à limitação das opções de tratamento disponíveis. Neste estudo, foram idealizados, analisados por métodos computacionais e sintetizados compostos selenados derivados da tacrina e da vortioxetina, que são medicamentos representativos para DA e TDM, respectivamente.
Os compostos derivados da tacrina (T12–T14) apresentaram maior estabilidade conformacional em relação ao composto de origem e não mostraram indícios de hepatotoxicidade quando comparados à tacrina original. Ademais, demonstraram uma boa permeabilidade teórica, capacidade de transposição da barreira hematoencefálica e menor interação com a CYP2D6, o que diminui as chances de interações com outros medicamentos e a formação de metabólitos tóxico.
Os compostos derivados da vortioxetina (V8, V9, V13 e V14) demonstraram afinidades de ligação mais elevadas que a molécula original com os receptores 5-HT1B e 5-HT3A, além de interações benéficas com MAO-A e MAO-B. A previsão metabólica revelou uma diminuição na metabolização de fase I, indicando um potencial maior de biodisponibilidade em comparação à vortioxetina disponível e utilizada.
As simulações de dinâmica molecular validaram a robustez dos complexos entre ligantes e receptores, e os achados em conjunto sustentam a teoria de que a adição de fragmentos selenados pode resultar em alternativas terapêuticas mais seguras e eficazes. Esta pesquisa evidencia a sinergia entre os protótipos tacrina e vortioxetina, ressaltando o potencial para o avanço de medicamentos multialvo voltados a distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos.