Avaliação do potencial antitumoral de derivados de pirazolinas para o tratamento do câncer de bexiga
Resumo
O câncer de bexiga é o 9º tipo mais comum no mundo. Aproximadamente 75% dos casos de câncer de bexiga são do tipo não músculo invasivo, o qual possui baixas taxas de progressão porém alto risco de recidiva. Os 25% restantes são do tipo músculo invasivo e apresentam um prognóstico menos favorável com um alto risco de metástases. A quimioterapia utilizada atualmente é muitas vezes limitada devido, principalmente, a toxicidade e ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos. Portanto, há uma necessidade contínua em descobrir novos agentes antitumorais. As pirazolinas são dihidro-pirazóis, que contêm dois átomos de nitrogênio em posições adjacentes no anel de cinco membros. Muitos estudos recentes têm demonstrado que as pirazolinas são agentes antitumorais promissores em muitos tipos de cânceres, porém não há relatos em câncer de bexiga. No presente estudo, foi avaliado o potencial antitumoral de derivados de pirazolinas em linhagens celulares de câncer de bexiga. A avaliação da citotoxicidade dos compostos foi determinada através do ensaio de MTT, os compostos 1-tiocarbamoil-3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (2a) e 1-tiocarbamoil-5-(4-clorofenil)-3-fenil-4,5-dihydro-1H-pirazol (2c) que apresentaram a melhor atividade citotóxica nesse ensaio, na linhagem 5637, foram submetidos a outras análises biológicas. Estudos de modelagem molecular foram realizados para prever a biodisponibilidade oral e a toxicidade dos compostos. O ensaio clonogênico e a análise de citometria de fluxo foram utilizados para avaliar a formação de colônias, a indução de apoptose e a distribuição no ciclo celular. Por último, também foi analisado o efeito da combinação dos derivados 2a e 2c com gencitabina. Nossos resultados indicam que os compostos com os substituintes hidrogênio (2a) e cloro (2c) demonstraram a melhor atividade citotóxica na linhagem 5637 (IC50 69,14 e 66,94 μM, respectivamente). Os estudos de modelagem molecular indicaram que os compostos possuem critérios adequados para uma boa biodisponibilidade oral e baixa toxicidade. Os derivados 2a e 2c diminuíram significativamente a formação de colônias. Além disso, a pirazolina 2a induziu apoptose e parada do ciclo celular na fase G2/M, enquanto que a pirazolina 2c interrompeu o ciclo celular na fase G0/G1. O efeito da combinação dos compostos 2a e 2c com gencitabina foi sinérgico e a combinação com a pirazolina 2a demonstrou um aumento significativo na inibição do crescimento celular quando comparada aos tratamentos individuais. Portanto, os derivados de pirazolinas 2a e 2c podem ter potencial para uma futura aplicação clínica no tratamento do câncer de bexiga.