O composto 2-(((3-trifluorometil)fenil(selanil)metil)-2,3-diidrobenzofurano apresenta eficácia terapêutica em um modelo de doença de Alzheimer esporádica induzido por estreptozotocina em camundongos
Resumo
A doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa progressiva
caracterizada por déficits cognitivos e alterações bioquímicas. Neste contexto,
compostos com potencial antioxidante e anti-inflamatório têm sido investigados como
estratégias terapêuticas. Este estudo investigou os efeitos do composto 2-(((3-
trifluorometil)fenil(selanil)metil)-2,3-diidrobenzofurano (TFSeB) em um modelo
experimental de DA esporádica induzido pela administração central de
estreptozotocina (STZ) em camundongos Swiss machos. Os animais receberam
STZ nos dias 1 e 3 do protocolo (dose cumulativa: 3 mg/kg, intracerebroventricular,
i.c.v.) e foram submetidos ao tratamento com TFSeB (1 and 5 mg/kg, via
intragástrica, i.g.), memantina (controle positivo, 10 mg/kg, i.g.) ou veículo ao longo
do experimento. Parâmetros comportamentais, bioquímicos e moleculares foram
avaliados para compreender os possíveis mecanismos protetores envolvidos. Para
a análise da memória, foram realizados o teste do labirinto em Y, de reconhecimento
de objetos e de esquiva passiva. A atividade locomotora foi avaliada por meio do
teste do campo aberto. Após a eutanásia, estruturas cerebrais (hipocampo,
hipotálamo, cerebelo e/ou córtex pré-frontal) foram coletadas para a determinação
de biomarcadores de estresse oxidativo, incluindo substâncias reativas ao ácido
tiobarbitúrico (TBARS), espécies reativas de oxigênio (EROs), níveis de nitrato/nitrito
(NOx) e grupos sulfidrilas não-proteicos (NPSH), além da atividade das enzimas
monoamina oxidase B (MAO-B) e acetilcolinesterase (AChE). Foram também
realizadas análises hipocampais de RT-qPCR para investigar a possível expressão
de genes associados à neurodegeneração, como fator neurotrófico derivado do
encéfalo (BDNF), proteína BAX pró-apoptótica, proteína BCL-2 antiapoptótica,
glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK-3β), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α),
fator nuclear kappa B (NF-κB), interleucina 6 (IL-6), fator nuclear relacionado ao fator
eritroide 2 (NRF2), catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD). Além disso, o
peso corporal, glicemia e os marcadores bioquímicos de toxicidade hepática e renal
foram avaliados neste modelo, sendo esses dados complementados por análises in
silico de farmacocinética e toxicidade do composto TFSeB, bem como por um estudo
de toxicidade oral aguda em camundongos. Os resultados deste estudo
demonstraram que a administração de STZ comprometeu significativamente a
memória dos animais e promoveu alterações bioquímicas associadas ao estresse
oxidativo, neuroinflamação e desequilíbrio na neurotransmissão. O tratamento oral
com TFSeB reverteu diversos dos danos observados, promovendo a restauração da
memória sem comprometer a locomoção dos animais (resultados que foram
validados pelo emprego de memantina) e protegendo contra alterações deletérias ex
vivo intimamente associadas a processos neurodegenerativos. A melhora nos
parâmetros bioquímicos e moleculares pelo TFSeB em animais expostos à STZ
sugere um efeito protetor do composto, possivelmente mediado pela redução do
estresse oxidativo e da neuroinflamação, além da modulação de vias associadas à neuroplasticidade. Os dados in silico, que sugerem boa biodisponibilidade e
potencial de penetração no sistema nervoso central, e a ausência de toxicidade oral
aguda em camundongos, somados à ausência de toxicidade relacionada à sua
exposição repetida, reforçam seu potencial translacional. Em conjunto, os principais
achados indicam que o TFSeB apresenta efeitos terapêuticos promissores em um
modelo murino de DA e relativa segurança, posicionando-se como um candidato
relevante para futuras investigações voltadas ao desenvolvimento de novas
abordagens terapêuticas para a DA.