Abordagens farmacológicas e moleculares do efeito do tipo antidepressivo da benzamida N-(3-((3-(trifluorometil)fenil)selenil)prop-2-in- 1-ílica) em camundongos
Resumo
Neste estudo, foi avaliado o efeito do tipo antidepressivo da benzamida N-(3-((3-
(trifluorometil)fenil)selenil)prop-2-in-1-ílica) (CF3SePB) em camundongos. No artigo 1,
os animais foram tratados com CF3SePB (1–50 mg/kg, via oral) e submetidos ao teste
do nado forçado (TNF) ou ao teste de suspensão da cauda (TSC) 30 minutos após a
administração. Para explorar o envolvimento dos sistemas serotoninérgico e
noradrenérgico, os camundongos foram pré-tratados com p-CPA (depletador de
serotonina) ou antagonistas dos receptores serotoninérgicos (WAY100635,
cetanserina, ondansetrona, GR110838) ou antagonistas dos receptores
noradrenérgicos (prazosina, ioimbina e propranolol). Para verificar a toxicidade aguda
de CF3SePB, os camundongos foram tratados com uma alta dose do composto (300
mg/kg). CF3SePB apresentou efeito do tipo antidepressivo em ambos os testes,
relacionado à modulação do sistema serotoninérgico, especialmente dos receptores
5-HT1A e 5-HT3, enquanto os antagonistas noradrenérgicos não impediram o efeito
antidepressivo do CF3SePB. O composto demonstrou baixo potencial de induzir
toxicidade aguda em camundongos Swiss fêmeas adultas. No manuscrito 1, para
investigar o envolvimento do sistema dopaminérgico, camundongos foram pré-
tratados com antagonistas dopaminérgicos (haloperidol, SCH 23390 e sulpirida) antes
da administração do CF3SePB. Além disso, foi avaliado o perfil farmacocinético in
silico de CF3SePB. A CF3SePB apresentou efeito anti-imobilidade no teste de nado
forçado, demonstrado pelo aumento da latência até o primeiro episódio de imobilidade
e redução da imobilidade total dos camundongos. O pré-tratamento com haloperidol,
SCH 23390 e sulpirida impediu esses efeitos, sugerindo que o efeito do tipo
antidepressivo do CF3SePB está relacionado à modulação do sistema dopaminérgico,
especificamente dos receptores D1 e D2. Além disso, o perfil farmacocinético in silico
da CF3SePB indicou baixa probabilidade de induzir efeitos adversos e a capacidade
de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). No manuscrito 2, o composto
CF3SePB foi testado em um modelo de depressão induzida por lipopolissacarídeo
(LPS), com pré-tratamento dos camundongos com CF3SePB, fluoxetina ou veículo,
seguido de LPS. Após 24 horas, realizaram-se testes comportamentais para avaliar
sintomas depressivos e atividade locomotora. O CF3SePB foi eficaz na reversão dos
comportamentos semelhantes à depressão induzidos por lipopolissacarídeo (LPS)
sem afetar a locomoção dos camundongos. O composto também impediu o aumento
na expressão dos genes pró-inflamatórios NF-κβ, NLRP3 e COX-2, além dos genes
apoptóticos caspase-1, caspase-8 e BAX induzidos por LPS, sugerindo seu potencial
para atuar em vias de inflamação e morte neuronal. Adicionalmente, o CF3SePB
reduziu os níveis de espécies reativas e peroxidação lipídica no hipocampo induzidos
por LPS, sugerindo efeitos neuroprotetores. Este estudo destaca o potencial inovador
do CF3SePB como um composto inédito com efeito antidepressivo e anti-inflamatório
promissor, que pode ser considerado no desenvolvimento de novos antidepressivos.