Influência e interações (epistáticas e gene-ambiente) de SNPs na experiência de cárie: evidências a partir de revisões sistemáticas e estudos prospectivos
Resumo
É inquestionado – e a literatura suporta com forte evidência - que os principais fatores para o desenvolvimento e progressão da doença cárie são relacionados aos fatores biológicos, comportamentais e socioeconômicos. No entanto, alguns indivíduos expostos aos mesmos fatores de risco e/ou de proteção podem apresentar um padrão de ocorrência de cárie diferente. Desta forma,
estudos recentes têm investigado a possibilidade de influência genética na ocorrência de cárie dental, objetivando explicar essa parte do efeito não explicada pelos fatores de risco já conhecidos. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi investigar a influência e a interação (epistática e geneambiente) de Single Nucluotide Polimorphysm (SNPs) na experiência de cárie dental a partir de revisões sistemáticas e estudos prospectivos na coorte de nascimento de 1982 de Pelotas. Revisões sistemáticas e meta-análises foram conduzidas para identificar os polimorfismos genéticos e seus efeitos na experiência de cárie dental em adultos e crianças. A estratégia de pesquisa foi realizada utilizando palavras-chave relevantes e entre termos MeSH considerando a estrutura de cada base de dados (PubMed/MedLine, Scopus, ISI Web of Science, BVS - Biblioteca de saúde virtual, Scielo). Somente estudos em humanos foram incluídos com desenho transversal e/ou longitudinal. Não foram consideradas quaisquer restrições de idioma ou período de publicação. Estudos com desenho de revisões de literatura, relatos de casos e séries de casos, resumos de conferências, cartas para o editor e estudos qualitativos foram excluídos. Após a identificação dos SNPs e seus efeitos estimados sobre a experiência cárie dental nas revisões, conduziu-se estudos prospectivos para avaliar o impacto e a reprodução dos efeitos destes SNPs na coorte de nascimentos. Assim, uma amostra representativa de todos os 5,914 nascidos vivos da coorte de Pelotas de 1982 foram prospectivamente investigados e a prevalência de cárie foi acessada aos 15 anos (n=888), 24 (n=720) e 31 anos (n=539). Group-Based trajectory modeling foi utilizado para identificar grupos com trajetórias semelhantes do compodente “cariado” do CPO-D. O material genético foi coletado e SNPs relativos aos genes (TUFT1, MMP20, MMP13, MMP2, DLX3, TIMP2, BMP7, TFIP11, TAS1R3, TAS1R2, CA6, MUC5B, AQP2, AQP5, LTF e MBL2) foram genotipados. A ancestralidade genômica foi avaliada usando ADMIXTURE. Também foram investigadas renda familiar, consumo e frequência de açúcar e sangramento gengival.
Investigamos interações epistáticas pelo software Generalized Multifactor Dimensionality Reduction (GMDR) e também modificação gene-ambiente, inserindo um termo de interação entre consumo de açúcar e genótipo / alelo. Análise paramétrica por G-fórmula foi utilizada para analisar efeitos de
mediação. Resultados das revisões sistemáticas apresentaram que os principais SNPs associados com experiência de cárie foram: i) dentre os genes ligados aos tecidos minerais dentais o TFIP11, AMBN, VRD e AMELX ii) dentre os genes ligados aos genes da sensibilidade gustatória o TAS1R2, TAS1R3 e TAS2R38 ; iii) dentre os genes ligados à composição e fluxo salivar o CA6, AQP5 e AQP2; iv) dentre os genes da resposta imune o MBL2 e MUC5B.
Estudos prospectivos encontraram: i) uma associação epistática envolvendo rs243847 (MMP2), rs2303466 (DLX3) e rs388286 (BMP7) capaz de aumentar a trajetória de cárie dental (OR=2.51, CI95%[1.54–4.09]); ii) O SNP rs307355 (TAS1R3) foi associado com elevada trajetória de cárie (OR=4.17, CI95%[1.21–14.42]) e apresentou uma interação epistática com rs35874116
(TAS1R2) (OR=1.72, CI95%[1.04-2.84]); iii) rs10875989 (AQP2) foi associado com elegada trajetória de cárie (OR=1.38 CI95%[1.07–1.78]) e apresentou uma interação de três locus com rs2274333 (CA6) e rs3759129 (AQP5) que elevou a chances de estar no grupo de elevada trajetória de cárie (OR=2.31,
CI95%[1.53–3.47]); g-formula mostrou que o efeito entre rs10875989 (AQP2) e cárie foi mediada pelo sangramento gengival (p<0.05) e não pela consumo de açúcar (p>0.05). iv) rs11716497 (LTF) foi associada com elevada trajetória de cárie (OR=1.61, CI95% [1.03–2.52]) e uma interação epistática com rs4547741 (LTF) e rs11716497 (LTF) também foi observada. G-fórmula mostrou que a associação entre rs11716497 (LTF) e trajetória de cárie teve um efeito direto e não foi mediada pelo consumo de açúcar (p<0.001). Assim, baseado nos resultados obtidos a partir das revisões sistemáticas e meta-análises somado com os achados dos estudos prospectivos, concluímos que a cárie dental apresenta um componente genético importante capaz de influenciar a experiência e a trajetória de cárie dos indivíduos. Além disso, interações epistáticas parecem desempenhar um papel importante na arquitetura genética da cárie dental e fatores ambientais podem modificar o efeito genético no fenótipo.
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