Síntese e atividade antiglioblastoma in vitro e in vivo de 2,4- tiazolidinedionas
Abstract
As tiazolidinedionas (TZDs) representam uma classe importante de compostos heterocíclicos que possuem atividades biológicas versáteis, incluindo ação anticâncer. No presente estudo, dezessete 2,4-tiazolidinedionas foram sintetizadas, identificadas, caracterizadas e analisadas quanto à atividade antiglioblastoma. A síntese dos compostos foi realizada através de reações de Knoevenagel e de N-alquilação em uma metodologia one-pot utilizando um aparelho de micro-ondas próprio para laboratório em 40 minutos. As estruturas
químicas foram identificadas e caracterizadas por cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas (CG-EM) e por ressonância magnética
nuclear de hidrogênio e carbono (RMN
de 1H e 13C
). A atividade antiglioma foi
avaliada in vitro pelo ensaio colorimétrico do MTT e após, foi realizado um estudo in vivo por meio da implantação intracerebroventricular de células C6 de glioblastoma em ratos Wistar. Os parâmetros comportamentais (teste de reconhecimento de objetos e campo aberto) e bioquímicos séricos foram determinados no modelo pré-clínico. Todos os compostos sintetizados reduziram a viabilidade celular em linhagem celular de glioblastoma de ratos C6 e quinze compostos foram citotóxicos em linhagem de camundongos
astrócitos, evidenciando assim seletividade para as células tumorais. Os
em cultura primária de
compostos
GL261. Nenhum dos compostos demonstrou toxicidade
4CI IC50 = 28,51 μM e 4DI IC50 = 54,26 μM, ambos com R2= 4-F, apresentaram os melhores resultados, supõem-se, portanto, que o átomo de flúor na posição quatro do anel B seja importante para a atividade antiglioblastoma. O composto 4CI, com o menor IC50, foi selecionado para a análise in vivo, na qual se constatou que o tratamento por 15 dias com a dose de 10 mg/kg administrada pela via intragástrica foi capaz de reduzir qualitativamente o volume tumoral e normalizar os níveis glicêmicos. Não houve alteração no perfil lipídico e conteúdo proteico, assim como não ocorreram modificações nos marcadores bioquímicos de dano renal após o tratamento. Os níveis da aspartato aminotransferase não foram alterados em nenhum dos grupos experimentais, entretanto foi verificado um aumento da alanina aminotransferase, ambas as enzimas utilizadas para avaliar dano hepático. O composto 4CI reverteu a hipolocomoção encontrada nos animais não tratados, bem como a redução do ganho de peso induzida pelo glioblastoma.
De acordo com os resultados obtidos nos testes in vitro, todos os
compostos foram promissores para a atividade antiglioblastoma, principalmente o 4CI, que obteve a maior redução da viabilidade de células C6 e também baixa toxicidade em cultivo de astrócitos. O 4CI também demonstrou atividade antiglioblastoma in vivo, sendo assim um potencial candidato para estudos pré-
clínicos em outros modelos animais.